Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXX - n. 5

Maggio 2008

 

 

Depressione, farmaci antidepressivi,

ed esiti funzionali nelle gestanti

 

S.M. MARCUS, H.A. FLYNN 

 

 

DEPRESSION, ANTIDEPRESSANT MEDICATION,

AND FUNCTIONING OUTCOMES AMONG PREGNANT WOMEN

 

S.M. Marcus, H.A. Flynn

 

Department of Psychiatry, University of Michigan Depression Center,

University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA

 

 

 

Int. J. of Gynecol. And Obstet. 100: 248-251, 2008

0020-7292/$ - see front matter

 

© 2008 International Federation of Gynecology and Obstetrics

Riassunto

 

Obiettivo: Descrivere i quadri perinatali dell’uso di antidepressivi e il loro rapporto con la depressione in gravidanza.

Metodi: Un totale di 276 donne ad alto rischio ha compilato un’intervista clinica strutturata per valutare l’impiego di farmaci antidepressivi.

Risultati: Delle donne intervistate, il 13% (n = 36) ha riferito l’uso corrente di farmaci antidepressivi. Tra le donne che assumono antidepressivi e quelle che non ne fanno uso, non sono state rilevate differenze per quanto riguarda i risultati sulla depressione e sulla salute in generale.

Conclusioni: Il monitoraggio dei sintomi depressivi nelle donne che seguono una terapia farmacologica in gravidanza è importante per ottimizzare il loro trattamento.

 

 

 

Introduzione

 

Il disturbo depressivo maggiore (MDD, Major Depressive Disorder) e l’aumento dei sintomi di depressione sono frequenti in gravidanza (1), ed entrambi sono stati messi in rapporto con la gestazione e con le complicanze del parto, nonché con cattivi esiti neonatali. In uno studio, i ricercatori hanno riscontrato, nelle donne con una diagnosi psichiatrica, un rischio significativamente maggiore di basso o bassissimo peso alla nascita e di neonati pretermine (2). Altri studi hanno messo in rapporto la depressione prenatale con una elevata attività fetale e con un ritardo di crescita prenatale (3), e quella postnatale ad esiti neonatali avversi (4,5). Lavori recenti hanno anche indicato che i trattamenti della depressione vicino al periodo della gravidanza sono sottoutilizzati (6). Inoltre, Cohen et al. (7) hanno dimostrato che fino all’80% delle donne possono presentare una recidiva quando i loro farmaci vengono sospesi durante la gravidanza.

Notevoli controversie esistono in letteratura per quanto riguarda l’uso di antidepressivi in gravidanza. La maggior parte dei primi studi che hanno preso in esame l’uso degli antidepressivi durante la gravidanza indicano che gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) è improbabile che contribuiscano a importanti anomalie congenite, oltre il rischio basale dell’1-3% osservato nella popolazione generale (8-13). Tuttavia, alcuni studi segnalano che l’esposizione agli SSRI nel primo trimestre della gestazione può contribuire al parto pretermine, a una ridotta crescita del feto, e a malformazioni minori (14-16). Inoltre, ci sono stati numerosi lavori che indicano come l’esposizione prenatale agli SSRI possa accompagnarsi ad astinenza neonatale, con irritabilità, ipertonia, aumento del pianto, e alterazioni del sonno e dell’appetito. Un recente rapporto (18), che rivelava che i neonati esposti alla paroxetina durante il primo trimestre della gestazione avevano aumentato un rischio di malformazioni congenite (4%, rispetto al 2% della popolazione generale), ha portato alla riclassificazione di questa sostanza come farmaco di categoria D durante la gravidanza. Infine, Chambers et al. (14) suggeriscono che l’ipertensione polmonare persistente del neonato può essere associata all’uso di SSRI nel terzo trimestre di gestazione. In questi studi non c’era controllo per le malattie materne o la gravità dei sintomi. Come tale, il rapporto relativo dei sintomi depressivi materni sottotrattati e della gravità della malattia con l’uso degli SSRI non è stato esaminato. Soltanto uno studio ha confrontato soggetti di controllo (depressione senza fluoxetina) e trattati (depressione più fluoxetina) e non ha riscontrato alcun effetto dell’esposizione alla fluoxetina sul peso alla nascita, l’età gestazionale o il ricovero in unità di terapia intensiva neonatale (UTIN).

Scopo del presente studio è stato quello di descrivere frequenze e tipi di uso dei comuni antidepressivi durante la gravidanza, e di esaminare le relazioni tra i diversi tipi di uso di questi farmaci e i sintomi depressivi e il funzionamento della salute in una coorte di gestanti depresse identificate in ambienti ostetrici.

 

 

Metodi

 

Quale parte di un più vasto progetto di screening in gravidanza, le gestanti venivano esaminate per la presenza di sintomi depressivi (media, 24±10,4 settimane di gravidanza) quando si presentavano a visita prenatale presso 5 cliniche ostetriche affiliate all’Università del Michigan. L’età media delle partecipanti era di 28,6±6 anni. La maggior parte erano coniugate (74%), e le altre avevano un partner fisso (10%), erano separate (1,3%), divorziate (1,8%), vedove (0,1%) o non si erano mai sposate (12,8%). La distribuzione razziale del campione rispecchiava quella dalla parte sudorientale del Michigan, come segue: 73% bianche, 13% afroamericane, 9,3% asiatiche, 2,4% ispaniche, 0,7% native americane, e 1,6% di altre razze. Una descrizione completa e dettagliata delle procedure di screening è stata riportata altrove (6). Un totale di 276 donne (il 16% di quelle sottoposte a screening) era eleggibile per lo studio e ha completato le interviste prenatali basate su un punteggio $16 nella Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D); esse riferivano di aver sofferto per una depressione maggiore negli ultimi 6 mesi, o di avere interrotto i farmaci antidepressivi dopo il concepimento. Veniva mantenuta la riservatezza e ottenuto il consenso informato, e tutte le procedure dello studio erano approvate dal comitato di revisione istituzionale della University of Michigan Medical School.

La sintomatologia depressiva veniva misurata usando la Center for Epidemiology Studies Depression Scale (CES-D). La CES-D è ampiamente usata quale strumento di screening in popolazioni non-cliniche, e ha una buona correlazione con il Beck Depression Inventory (rr = 0,87) (20). Per definire una sintomatologia depressiva di grado significativamente elevato veniva usato un punteggio cut-off standard di 16. Per valutare la presenza e la gravità di disturbi psichiatrici in atto o passati veniva somministrata la Structured Clinical Interview del DSM-IV (SCID). Come riportato precedentemente (6), sulla base dello SCID il 17% (46/276) del campione rispondeva ai criteri dell’MDD, e un altro 23% a quelli di un pregresso MMD (n = 63). Veniva somministrato anche il Beck Depression Inventory-II quale misura ripetuta per valutare la gravità dei sintomi di depressione. Lo stato di salute è stato valutato usando il Medical Outcome Study (MOS) Short Form Survey (SF-36) (21), che è stato usato quale indicatore delle modificazioni dello stato funzionale durante la gravidanza (4, 5), e che misura 8 dimensioni: salute generale, stato fisico, ruolo dello stato fisico, dolore corporeo, vitalità, salute mentale, ruolo dello stato emotivo, e funzionamento sociale.

L’analisi dei dati ha innanzitutto descritto le frequenze di uso di farmaci antidepressivi nel campione. Le differenze medie nei punteggi BDI-II e SF-36 sono state esaminate per mezzo del test t, con un P =0,05 considerato statisticamente significativo. Sono state calcolate anche medie, deviazioni standard e range posologici di ciascun farmaco antidepressivo.

 

 

Risultati

 

Di tutte le donne che hanno completato l’intervista prenatale, il 13% (n = 36) ha riferito l’uso in atto di farmaci antidepressivi. Come riportato precedentemente (6), altre 16 donne (6%) stavano ricevendo altri tipi di trattamento, e una minoranza delle donne che rispondevano ai criteri di MDD in atto (19%, n = 9) stava assumendo farmaci antidepressivi. Nessuna differenza è stata osservata, per quanto riguarda l’uso di farmaci, tra le donne con MDD e il resto del campione (cioè, le donne a rischio di depressione quale definito sopra, ma senza MDD in atto). Secondo la valutazione eseguita durante la gravidanza, non sono state evidenziate differenze significative nei punteggi del BDI-II o negli indici dello stato di salute SF-36 tra le donne con MDD che assumevano antidepressivi e quelle che non li assumevano (BDI-II medio con i farmaci 24,9±7,4 vs BDI-II senza farmaci 28,1±9,1). Analogamente, nel campione totale ad alto rischio (indipendentemente dallo stato MDD), non si sono riscontrate differenze di punteggi BDI-II tra le donne che assumevano antidepressivi e quelle che non li assumevano (18,9±9,4 vs 16,1±9,4, rispettivamente). Differenze non sono state rilevate nemmeno in alcuna delle scale SF-36, se si eccettua il ruolo dello stato emotivo. Nelle donne che assumevano antidepressivi, questo (che indica in quale misura il lavoro e altre importanti attività erano influenzati dai sintomi psichiatrici) era significativamente peggiore che nelle donne che non li assumevano [t (1, 273) = 4,1, P <0,05].

Poiché l’uso di farmaci antidepressivi non si associava a differenze nei sintomi rispetto al gruppo che non ne faceva uso, ci siamo interessati a rilevare la durata e la posologia degli antidepressivi assunti dalle donne del nostro campione, nonché alla costanza dell’assunzione. La Tabella 1 mostra il dosaggio medio e la durata di uso di ogni farmaco antidepressivo di cui è stata riferita l’assunzione, nonché i relativi range. Tra le donne del campione sottoposto a intervista che hanno riferito l’uso di farmaci nei 2 anni precedenti la gravidanza, sono state identificate 3 categorie per quanto riguarda la continuità di tale uso: un gruppo che riferiva di avere interrotto l’assunzione del farmaco in seguito alla gravidanza (41%), uno che riferiva di avere sospeso il farmaco a causa della gravidanza, ma di averlo ripreso in un qualche momento nel corso della gestazione (21%), e uno che aveva continuato l’assunzione anche durante la gravidanza (38%). Tra questi 3 gruppi non sono state rilevate differenze nei punteggi BDI-II o negli indici dello stato di salute dell’SF-36, ma in tutti i punteggi medi BDI-III erano elevati (18,7±11, 21,5±9,4, e 17,7±9,5, rispettivamente).

 

 

Discussione

 

Il presente studio ha confrontato le misure della depressione e del funzionamento in termini di salute nelle gestanti reclutate presso le cliniche ostetriche e che assumevano o meno farmaci antidepressivi. Esso ha trovato che la maggior parte delle donne che facevano uso di antidepressivi, nonostante ciò continuava a presentare sintomi a carico dell’umore, indicativi di un trattamento subottimale. Esso aggiunge altri elementi di conoscenza al nostro precedente lavoro in questo campo, mediante l’esame della sintomatologia depressiva (quale misurata dal BDI-II) e dello stato di salute in donne con e senza una diagnosi di MDD ottenuta con lo SCID che fanno uso di farmaci antidepressivi durante la gravidanza, nonché informazioni dettagliate, basate sui dati rilevati per mezzo dell’intervista, riguardo alla posologia e alla durata del trattamento in questo gruppo di donne. I risultati sono simili a quelli riportati in un precedente studio di screening (22) in cui le donne che facevano uso di antidepressivi e quelle che non ne facevano uso avevano analoghi aumenti dei punteggi CES-D. Tuttavia, quella precedente coorte di donne conteneva un campione generale che richiedeva assistenza prenatale, e da esso non sono state ottenute informazioni relativamente alla MDD e alla posologia e alla durata del trattamento farmacologico.

Il gruppo di donne prese in esame in questo studio costituiva un campione ad alto rischio di depressione, con il 17% di soggetti rispondenti agli attuali criteri di MDD all’intervista diagnostica, e un altro 24% con storia di pregresso MDD, che costituisce il più potente fattore di rischio di successiva depressione. La maggior parte delle donne studiate continuava a presentare, durante la gravidanza, sintomi a carico dell’umore quali misurati dal BDI-II, e non vi erano differenze nella gravità di tali sintomi o nello stato di salute tra quelle che assumevano farmaci e quelle che non li assumevano. Sebbene la maggioranza delle donne riferisse un uso quotidiano per almeno 8 settimane, il dosaggio medio sia della venlafaxina che del bupropione era inferiore a quello che di solito rende possibile la completa remissione dei sintomi. Come nella pratica clinica, le dosi degli SSRI superano spesso quelle medie osservate in questo studio per la fluoxetina, la paroxetina e il citalopram. Inoltre, gli studi con gli antidepressivi triciclici hanno dimostrato che come i volumi plasmatici materni aumentavano, i livelli ematici degli antidepressivi diminuivano, con conseguente riemergere dei sintomi a carico dell’umore nelle fasi ulteriori della gravidanza (23, 34). Pur non essendoci dati pubblicati sulla posologia ottimale degli antidepressivi in gravidanza, né studi che discutano specificamente l’efficacia di questi farmaci durante la gestazione, le raccomandazioni per il trattamento dei pazienti con disturbo depressivo maggiore dell’American Psychiatric Association consigliano i seguenti dosaggi: 20-60 mg di citalopram, 20-80 mg di fluoxetina, 20-60 mg di paroxetina, 150-450 mg di bupropione, e 150-375 mg di venlafaxina. Tra queste donne (n = 254), il 70% riferiva qualche forma di counseling o di terapia.

Le implicazioni di questi reperti sono notevoli e indicano che durante la gravidanza le donne meritano un più stretto monitoraggio dei sintomi depressivi. Nel nostro campione, la maggior parte delle donne non era trattata, e molte restavano sintomatiche nonostante l’uso della terapia farmacologica. Molti studi (25) documentano il miglioramento degli esiti cognitivi dei neonati, quando le loro madri sono trattate per depressione in gravidanza.

Un’importante considerazione metodologica di questo studio è stata che nello studio sono state incluse soltanto le donne che riferivano un certo rischio di depressione (definito principalmente come un punteggio elevato nelle misure di screening della depressione). Pertanto, noi possiamo non avere identificato donne asintomatiche che assumevano antidepressivi. Le analisi del reclutamento hanno dimostrato che soltanto l’11% delle donne che avevano assunto farmaci antidepressivi nei 2 anni precedenti lo screening non erano, sulla base dei nostri criteri di rischio, eleggibili per essere intervistate, il che indica che nello studio è stata arruolata la maggioranza (89%) delle utilizzatrici di antidepressivi. Nondimeno, gli studi futuri dovrebbero confrontare gli esiti della depressione nei gruppi di donne che usano i farmaci, non selezionate in base al rischio di depressione. Un’altra limitazione dello studio è che, pur avendo le donne riferito posologia, durata e uso quotidiano dei farmaci, non sono stati ottenuti dati sulla compliance e sugli altri medicamenti eventualmente assunti. Occorre notare che per studiare a fondo l’efficacia dei farmaci durante la gravidanza sarebbe necessario un trial clinico randomizzato, ma gran parte dei comitati di revisione interna respinge i trial che utilizzano farmaci antidepressivi in gravidanza. Inoltre, è noto che la sintomatologia depressiva può essere stata influenzata in virtù della partecipazione allo studio.

Sia nelle gestanti che nelle donne non gravide, l’obiettivo è la remissione dei sintomi. La contemporanea esposizione sia ai farmaci che ai sintomi della depressione durante la gravidanza può comportare per il feto dei rischi non necessari. Inoltre, gli attuali studi che esplorano il rischio relativo della terapia farmacologica in gravidanza possono riportare i rischi legati sia alla terapia farmacologica che alla depressione non trattata, se la popolazione del campione è simile a quella della comunità. Ciò sottolinea l’importanza clinica del monitoraggio dei sintomi a carico dell’umore quando si usa la terapia farmacologica durante la gravidanza, e di tenerli presenti quando si riferiscono i loro potenziali effetti sul neonato.

 

 

Bibliografia

 

1.         Marcus SM, Flynn HA, Blow F, Barry KL. Depressive symptoms among pregnant women screened in obstetrics settings. J Womens Health (Larchmt) 2003,12:373-80

2.         Kelly RH, Russo J, Holt VL, Danielsen BH, Zatzick DF, Walter E, et al. Psychiatric and substance use disorders as risk factors for low birth weight and preterm delivery. Obstet Gynecol 2002,100: 297-304.

3.         Field T, Diego M, Hernandez-Reif M. Prenatal depression effects on the fetus and newborn: a review. Infant Behav Dev 2006;29: 445-55.

4.         McKee MD, Cunningham M, Jankowski K, Zayas L. Healthrelated functional status in pregnancy: relationship to depression and social support in a multi-ethnic population. Obstet Gynecol 2001;97:988-93.

5.         Hueston WJ, Kasik-Miller S. Changes in functional health status during normal pregnancy. J Fam Pract 1998;47: 209-12.

6.         Flynn HA, Blow FC, Marcus SM. Rates and predictors of depression treatment among pregnant women in hospital-affiliated obstetrics practices. Gen Hosp Psych 2006;28: 289-95.

7.         Cohen LS, Altshuler LL, Harlow BL, Nonacs R, Newport DJ, Viguera AC, et al. Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA 2006;295:499-507.

8.         Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, Burt VK, Gitlin M, Mintz J. Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: dilemmas and guidelines. Am J Psychiatr 1996;153: 592-606.

9.         Addis A, Koren G. Safety of fluoxetine during the first trimester of pregnancy: a meta analytical review of epidemiological studies. Psychol Med 2000;30:89-94.

10.       Cohen LS, Heller VL, Bailey JW, Grush L, Ablon JS, Bouffard SM. Birth outcomes following prenatal exposure to fluoxetine. Biol Psychiatry 2000;48:996-1000.

11.       Goldstein DJ. Effects of third trimester fluoxetine exposure on the newborn. J Clin Psychopharmacol 1995;15:417-20.

12.       Nulman I, Koren G. The safety of fluoxetine during pregnancy and lactation. Teratology 1996;53:304-8.

13.       Ericson A, Kallen B, Wiholm B. Delivery outcome after the use of antidepressants in early pregnancy. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:503-8.

14.       Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, Werler MM, Louik C, Jones KL, et al. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. New Engl J Med 2006;354:579-87.

15.       Hendrick V, Smith LM, Suri R, Hwang S, Haynes D, Altshuler L. Birth outcomes after prenatal exposure to antidepressant medication. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:812-5.

16.       Kallen B. Neonate characteristics after maternal use of antide pressante in late pregnancy. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158:312-6.

17.       Nordeng H, Lindemann R, Perminov KV, Reikvam A. Neonatal withdrawal syndrome after in utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Paediatr 2001;90:288-91.

18.       GlaxoSmithKline. Study EPIP083 (Preliminary report) 2005.

            http: //ctr. gsk. cot uk/Summary/ paroxetine/studylist. asp.

19.       Suri R, Altshuler L, Hendrick V, Rasgon N, Lee E, Mintz J. The impact of depression and fluoxetine treatment on obstetrical outcome. Arch Women Ment Health 2004;7:192-200.

20.       Santor DA, Zuroff DC, Ramsay JO, Cervantes P, Palacios J. Examining scale discriminability in the BDI and CES-D as a function of depressive severity. Psychol Assess 1995;7:131-9.

21.       Hayes RD, Sherbourne CD, Mazel RM. The RAND 36-ltem health survey 1.0. Health Econ 1993;2:217-27.

22.       Marcus SM, Flynn HA, Blow F, Barry K. A screening study of antidepressant treatment rates and mood symptoms in pregnancy. Arch Women Ment Health 2005;8:25-7.

23.       Altshuler LL, Hendrick VC. Pregnancy and psychotropic medication: changes in blood levels. J Clin Psychopharmacol 1996; Feb;16:78-80.

24.       Wisner KL, Perel JM, Wheeler SB. Tricyclic dosage requirements across pregnancy. Am J Psychiatry 1993;150: 1541-52.

25.       Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Pace-Asciak P, Shuhaiber S, et al. Child development followingexposure to tricyclic antidepressants or fluoxetine throughout fetal life: a prospective, controlled study. Am J Psychiatry 2002;159:1889-95.