Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXX - n. 10

Ottobre 2008

 

 

Ruolo dell’immunoprofilassi anti-D pre-partum: evidenze scientifiche

 

R. Corosu, R. Tillo

 

 

Riassunto: Ruolo dell’immunoprofilassi anti-D pre-partum: evidenze scientifiche.

 

R. Corosu, R. Tillo

 

L’immunoprofilassi anti-D è attualmente raccomandata alla prima gravidanza alla madre Rh negativa entro 72 ore dal parto di un neonato Rh positivo: la profilassi prevede la somministrazione per via intramuscolare di una dose di IgG anti-D compresa tra 1.000 UI e 1.650 UI. Divenuta una pratica di routine a partire dagli anni ’70, l’immunoprofilassi anti-D ha consentito di ottenere una drastica riduzione della mortalità neonatale per MEN, ma, nonostante ciò, l’alloimmunizzazione rimane ancor oggi la causa più frequente di anemia fetale. Diversi studi clinici randomizzati hanno dimostrato che una profilassi anti-D prenatale di routine, eseguita in aggiunta alla profilassi post-partum, può ridurre ulteriormente il rischio di isoimmunizzazione dall’1.6%-1.8% allo 0.2%. Le attuali Linee Guida NICE Agosto 2008 raccomandano, infatti, in aggiunta alla profilassi post-partum, una profilassi prenatale che prevede la somministrazione di due dosi di Ig anti-D da 500 UI ognuna, alla 28ª e alla 34ª settimana di gestazione rispettivamente, oppure due dosi di Ig anti-D da 1.000 UI-1.650 UI ognuna alla 28ª e alla 34ª settimana, oppure una singola dose da 1.500 UI alla 28ª settimana o tra la 28ª e la 30ª settimana di gestazione

Summary: The role of pre-partum anti-D immunoprophylaxis: scientific evidences.

 

R. Corosu, R. Tillo

 

The anti-D immunoprophylaxis is presently recommended during the first pregnancy of Rh-negative mothers within 72 hours from the birth of the Rh positive newborn: the treatment anticipates its administration by intramuscular injection of one dose of IgG anti-D comprising between 1000 UI and 1650 UI. The anti-D immunoprophylaxis, which became a routine practice since the 70s, has allowed to obtain a drastic reduction of newborn mortality for MEN, but despite that, alloimmunization still remains today as the more frequent cause of fetal anemia. Different random clinical studies have proven that routine pre-natal anti-D prophylaxis carried out in addition to postpartum prophylaxis could reduce further the risk of isoimmunization from 1.6%-1.8% to 0.2%. The actual August 2008 NICE Guidelines has indeed recommended, in addition to post-partum prophylaxis, prenatal prophylaxis which envisages the administration of two doses of 500 UI Ig anti-D each during the 28th and 34th week respectively, of gestation; or two doses, 1000 UI and 1650 UI each, of Ig anti-D, during the 28th and 34th week of gestation; or a single dose of 1500 UI during the 28th week or between the 28th and 30th week of gestation.

 

Key words: MEN - Immunoprofilassi anti-D post-partum - Immunoprofilassi anti-D pre-partum - Linee Guida.

MEN - Post-partum anti-D immunoprophylaxis - Pre-partum anti-D immunoprophylaxis - Guide Lines.

 

 

La somministrazione di immunoglobuline anti-D entro 72 ore dal parto è la profilassi attualmente raccomandata alla prima gravidanza a tutte le donne Rh negative. Studiata da Stern nel 1960 e divenuta una pratica di routine a partire dagli anni ’70, l’immunoprofilassi anti-D ha consentito di ottenere in brevissimo tempo una drastica riduzione dei casi di alloimmunizzazione materna e, conseguentemente, una riduzione della mortalità neonatale per MEN (1, 2). La MEN (malattia emolitica del neonato) è caratterizzata da un quadro clinico di anemia emolitica, provocata dalla distruzione immunomediata delle emazie del feto e/o del neonato. La produzione di anticorpi anti-D di tipo IgG di origine materna in presenza di incompatibilità Rh (madre Rh negativa con feto Rh positivo) al momento del parto o in seguito a procedure di diagnosi prenatale (amniocentesi, villocentesi), o ad eventi traumatici (aborto, gravidanza ectopica, traumi addominali) è responsabile, in caso di una successiva gravidanza, dello sviluppo della MEN, con quadri clinici talora molto gravi, caratterizzati da anemia, idrope, ittero o kernittero, fino alla morte intrauterina del feto o del neonato immediatamente dopo il parto. In epoca antecedente l’introduzione dell’alloimmunizzazione anti-D, la malattia emolitica del neonato causava la morte di 0,46 bambini su 1.000 nati vivi (3). Attualmente una stima dei Centers of Desease Control and Prevention indica una frequenza di anemia da alloimmunizzazione di 0,04/0,05 ogni 1.000 nati vivi (4).

Nonostante l’evidente calo dell’incidenza della MEN dal 1969 ai giorni nostri, l’alloimmunizzazione rimane ancora la causa più frequente di anemia fetale. Nelle seguenti tabelle (Tabb. 1, 2) sono riportate l’incidenza della MEN e la mortalità neonatale dagli anni ’60 al 2000 in Italia. Attualmente è eseguita la profilassi post-partum, che prevede la somministrazione per via intramuscolare di una dose di IgG anti-D comprese tra 1.000 UI (equivalenti a 200 mcg) e 1.650 UI (equivalenti a 330 mcg) alla madre Rh negativa entro 72 ore dal parto di un neonato Rh positivo: in questo modo, le IgG anti-D “sensibilizzano” le emazie Rh positive che vengono progressivamente eliminate dal circolo, impedendo lo sviluppo della risposta immunologica rivolta contro l’AgD. La dose standard raccomandata è inoltre ripetibile qualora si verifichi un’emorragia materno-fetale massiva: è stato, infatti, dimostrato che una dose di 1.500 UI (=300 mcg) è in grado di sopprimere l’immunizzazione indotta da 15 mL di eritrociti RhD positivi (equivalenti a 30 mL di sangue fetale) (5-7), mentre risulta insufficiente per una perdita ematica di maggiore entità, che può di fatto verificarsi nel corso di un parto vaginale complicato o in corso di TC. In realtà, attualmente non esiste una condotta uniforme per ciò che riguarda la dose da somministrare nella profilassi post-partum, il che è in parte risultato della differente disponibilità dei formati nei diversi Paesi (8): negli USA la dose di riferimento è di 1.500 UI (equivalenti a 300 mcg); in Canada di 1.500-600 UI (= 300-120 mcg); in Gran Bretagna di 500 UI (=100 mcg); in alcuni Paesi europei di 1.000-1.250 UI (=200-250 mcg). In Italia la dose raccomandata nella profilassi post-partum è di 1.500 UI (= 300 mcg) di immunoglobuline anti-D da somministrare entro 72 ore dal parto di un neonato Rh positivo da madre Rh negativa (raccomandazione A), e nelle seguenti situazioni, secondo le attuali linee guida pubblicate nel sito della PNLG (Istituto Superiore della Sanità-Programma Nazionale):

- amniocentesi (raccomandazione B);

- biopsia dei villi coriali; (raccomandazione C);

- aborto spontaneo, gravidanza ectopica, mola idatiforme (raccomandazione B); se prima della 12 settimana è raccomandata la somministrazione di 600-750 UI (120-150 mcg) entro 72 ore dal parto.

Una maggiore aderenza alle raccomandazioni, il riconoscimento e il trattamento appropriato degli eventi potenzialmente sensibilizzanti potrebbero ridurre ulteriormente i casi di isoimmunizzazione. 

 

 

Risultati

 

Incoraggianti sono stati ottenuti anche in diversi studi clinici controllati randomizzati (9), che hanno dimostrato che una profilassi anti-D prenatale di routine, eseguita in aggiunta alla profilassi post-partum, può ridurre ulteriormente il rischio di isoimmunizzazione da 1,6-1,8% a 0,2% (7, 10, 11). Le attuali Linee Guida N.I.C.E. (12) raccomandano, infatti, in aggiunta alla profilassi post-partum, una profilassi prenatale, che prevede la somministrazione di due dosi di Ig anti-D da 500 UI (equivalenti a 100 mcg) ognuna, alla 28ª e alla 34ª settimana di gestazione rispettivamente, oppure due dosi di Ig anti-D da 1.000 UI–1.650 UI (equivalenti a 200-330 mcg) ognuna alla 28ª e alla 34ª settimana, oppure una singola dose da 1.500 UI alla 28ª settimana o tra la 28ª e la 30ª settimana di gestazione. Benché non sia possibile determinare statisticamente il beneficio che deriva da tale trattamento (12), la profilassi prenatale è raccomandata in particolar modo alle donne Rh negative che desiderano una seconda gravidanza, in quanto risulta essere un trattamento clinicamente efficace a sopprimere l’isoimmunizzazione materna e quindi il rischio di MEN. È da molti anni, in realtà, che è stata posta l’attenzione sull’efficacia della profilassi prenatale e sui vantaggi clinici ed economici che da essa possono derivare: l’esigenza di questo tipo di trattamento nasce dalla necessità di sopprimere “l’alloimmunizzazione residua” che, patogenicamente connessa ad eventi, quali aborti misconosciuti, distacco parziale di placenta, microemorragie materno-fetali, rappresenta ancor oggi un dato discriminante (11).

Le ragioni di tale fenomeno vanno ricercate in particolar modo sia nella possibilità di una alloimmunizzazione “silente”, così definita in quanto non accompagnata dalla presenza nel circolo materno di anticorpi anti-D, sia nella possibilità che nel corso della gravidanza si verifichino microemorragie spontanee occulte (Emorragia feto materna = EFM). Quest’ultime costituiscono probabilmente la maggior parte degli “eventi di sensibilizzazione” (6): si stima che (13, 14), il 3% delle gravide abbia episodi di EFM nel I trimestre, il 12% nel II, e il 45% nel III trimestre di gravidanza (Grafico 1).

Inoltre, è stato calcolato un rischio di episodi di alloimmunizzazione intrapartum uguale o inferiore all’1% con EFM che non superano i 5 mL nel I trimestre, mentre il rischio di EFM aumenta notevolmente a partire dalla 28ª settimana di gestazione, in concomitanza ad un aumento del volume placentare e allo sviluppo fetale, con EFM che possono superare facilmente i 5 mL (15) (Grafico 2).

D’altronde, con gli attuali metodi a disposizione (Kleihauer-Betke, citometria a flusso, test delle rosette degli eritrociti) è difficile dimostrare EFM spontanee tra la 8ª e la 32ª settimana di gestazione, mentre è possibile dimostrare EFM avvenute tra la 28ª e la 34ª settimana (16, 17). È quest’ultimo, pertanto, il periodo ritenuto ideale per iniziare una profilassi anti-D, in quanto maggiore è il rischio di isoimmunizzazione materna. Approssimativamente, si stima che l’1% delle donne Rh negative sviluppano anticorpi anti-D durante la prima gravidanza (13) a causa di EFM silenti, specialmente nel III trimestre. Studi condotti in Canada (18), nel UK (15) ed in Francia (19) hanno dimostrato che la profilassi prenatale realizzata come pratica di routine può ridurre, mediante la somministrazione di due dosi di Ig anti-D di 500 UI ognuna (equivalenti a 100 mcg) alla 28ª e 34ª settimana rispettivamente, l’isoimmunizzazione allo 0,2% (20), senza effetti avversi sul feto (2). Per queste ragioni, dal 1989 la profilassi prenatale anti-D è raccomandata dalla U.S. Preventive Services Task Force (9), dalla Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (21) e dalla American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) (22), previo test di screening alla 24ª e alla 28ª settimana di gestazione. I test per stimare le EFM occulte sono, infatti, raccomandati in alcuni paesi, UK, USA, Canada, Francia, Irlanda (23). Si riportano nella Tabella 3 le Linee Guida Internazionali della profilassi anti-D prenatale. Da un punto di vista economico, sono stati considerati due modelli di somministrazione della profilassi anti-D prenatale (24): il primo modello prevedeva l’offerta della profilassi a tutte le donne Rh negative, il secondo solo alle primegravide. Entrambi i modelli sono stati confrontati con il trattamento convenzionale post- partum e misurati come costo per anno di vita guadagnato e costo per anno di vita salvato, ponderato per qualità di vita (QALY). L’analisi ha deposto per un rapporto costo-efficacia favorevole alla profilassi anti- D prenatale di routine in tutte le donne gravide Rh negative. La scelta, inoltre, di eseguire l’immunoprofilassi anti-D a tutte le donne Rh negative è supportata anche dalla massima sicurezza virale, garantita dalle diverse procedure alle quali attualmente vengono sottoposti tutti i prodotti plasmaderivati (25): viene riconosciuto ad un gruppo di ricercatori statunitensi il merito di aver esteso il frazionamento di Cohn, quale processo originariamente finalizzato all’estrazione di albumina, alla purificazione selettiva di numerose proteine, che attualmente rappresentano una terapia sostitutiva indispensabile per il trattamento di diverse patologie. L’applicazione del frazionamento di Cohn ha consentito di ottenere e frazionare anche plasma iperimmune, reso in questo modo idoneo per essere impiegato nella pratica clinica. Tale processo, quindi, insieme ad una attenta attività di farmacovigilanza, ad una politica volta a minimizzare il rischio di trasmissione virale, attraverso una serie di controlli previsti dalle Autorità sanitarie nazionali ed internazionali, nonché grazie all’introduzione della ricerca dell’acido nucleico della HCV, HBV, e della HIV, con tecniche di amplificazione genica (Nucleic Amplification Technology, NAT) prevista per legge in Europa dal 1999 (26) e di procedure di virus in attivazione nel processo produttivo, garantisce una massima sicurezza del plasma impiegato nelle diverse pratiche cliniche, compresa l’immunoprofilassi anti-D (27). In questa prospettiva un ulteriore miglioramento è rappresentato dall’estensione della NAT alla ricerca del Parvovirus B19 e alla introduzione in alcune specialità della Pasteurizzazione, che rispetto al metodo tradizionale Solvente/Detergente efficace solo su virus con involucro lipidico, estende la propria azione virucida anche ai virus privi di involucro lipidico (10, 28).

 

 

Conclusioni

 

Dall’analisi dei dati riportati, appare chiaro, quindi, che la profilassi post-partum è attualmente la pratica clinica indispensabile per sopprimere il rischio di alloimmunizzazione nella donne Rh negative; in aggiunta è consigliabile, tuttavia, in riferimento a quanto dettato dalle attuali linee guida della N.I.C.E 2008 (12), e in base alla dose standard post-partum, una profilassi prenatale a tutte le donne Rh negative non sensibilizzate all’antigene D, come trattamento clinicamente efficace nei confronti di eventuali “sensibilizzazioni silenti” da EFM occulte, nonché rassicurante per la donna stessa.

 

 

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