Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXII - n. 2

Marzo-Aprile 2010

 

 

Approccio diagnostico sequenziale alle patologie

a carico degli arti fetali

 

L. Caserta1, C. Giorlandino2

 

 

Riassunto: Approccio diagnostico  sequenziale alle patologie a carico degli arti fetali.

 

L. Caserta, C. Giorlandino

 

L’individuazione delle anomalie dell’arto fetale, utilizzando l’ultrasonografia, è di massima importanza per fornire un adeguato counseling genetico. Le anomalie dell’arto possono essere isolate o associate con altre anomalie e possono essere il risultato di malformazioni, deformazioni o distruzioni così come parte di una displasia, come la displasia scheletrica. Quando l’anomalia dell’arto è una malformazione ed è associata ad altre anomalie, essa è di solito il risultato di una cromosomopatia e di un disordine di un singolo gene.

La diagnosi prenatale e il management delle anomalie delgli arti sono complesse e richiedono un approccio multidisciplinare che veda coinvolti radiologi, perinatologi, genetisti medici, neonatologi e chirurghi ortopedici  per fornire ai genitori informazioni riguardanti la natura delle anomalie, la diagnosi differenziale, la prognosi e le opzioni correlate alla gravidanza.

Summary: Sequential  diagnostic approach to fetal limb abnormalities.

 

L. Caserta, C. Giorlandino

 

The detection of limb abnormalities, using prenatal ultrasonography, is important to provide an appropriate genetic counceling. Limb abnormalities, isolated or associated with other abnormalities, can be the result of malformations, deformations or disruptions. When limb abnormalities are associated with other detectable abnormalities, they are more likely to result from chromosomal abnormalities, single gene disorders or teratogenic exposure.

Prenatal diagnosis and management of limb abnormalities are difficult and should involve a multidisciplinary approach including the obstetrician, radiologist, clinical geneticist, neonatologist/pediatrician, and a pediatric orthopedic surgeon. They will provide the parents accurate information regarding etiology, differential diagnosis, prognosis and management  of limb defect.

 

Key words: Anomalie degli arti - Diagnosi prenatale - Malformazioni - Ultrasonografia.

            Limb abnormalities - Prenatal diagnosis - Malformations - Ultrasound.

 

 

Introduzione

 

In epoca fetale la prevalenza delle malformazioni a carico degli arti è di 6/10.000 nati vivi, con un incidenza maggiore per gli arti superiori rispetto a quelli inferiori (3,4/10.000 vs 1,1/10.000, rispettivamente) (1). Il coinvolgimento di un solo lato del corpo fetale risulta di più comune riscontro rispetto ad un interessamento bilaterale; inoltre, anomalie a carico dell’arto destro risultano esser più frequenti rispetto a quello sinistro (2).

Embriologicamente, la formazione dell’arto si determina tra la 4° e l’8° settimana di gestazione, mentre solo a partire dalla 12° settimana si riconoscono i centri di ossificazione primaria a carico delle ossa lunghe. Lo sviluppo degli arti superiori ed inferiori presenta lo stesso iter, eccezion fatta per la più lenta morfogenesi dell’arto inferiore che ritarda di 1-2 giorni rispetto a quella dell’arto superiore.

La morfogenesi dell’arto risulta essere regolata da un complesso processo che vede coinvolte famiglie di geni differenti. Tra questi, i geni HOX rivestono un ruolo chiave nell’assegnazione della giusta collocazione degli arti lungo l’asse craniocaudale, nelle regioni laterali dell’embrione.

Altre famiglie geniche e fattori di trascrizione coinvolti nella formazione dell’arto sono:

•          i geni del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) insieme alle proteine della morfogenesi ossea (BMPs);

•          i geni SHH che regolano la configurazione dell’asse anteroposteriore dell’arto, contribuendo al corretto ordine di comparsa delle dita;

•          i fattori di trascrizione TBX5 e TBX4 che regolano la differenziazione degli arti superiori da quelli inferiori (6).

In epoca prenatale l’accuratezza ecografica nell’individuazione e diagnosi delle anomalie a carico degli arti fetali dipende dall’ecogenicità del tessuto materno, dalla qualità dell’apparecchio ecografico e dall’esperienza dell’operatore (7).

Diversi studi hanno mostrato che l’individuazione di anomalie a carico degli arti fetali risulta più facilmente diagnosticabile allorquando sia presente un quadro polimalformativo o qualora ci si trovi al cospetto in un quadro sindromico.

Al contrario, laddove il difetto si manifesti come isolato, risulta decisamente più difficile effettuare una diagnosi in epoca prenatale (7, 8). 

Le anomalie a carico degli arti fetali, sia superiori che inferiori, raggruppano difetti di diversa natura, sia da un punto di vista morfologico che eziologico.

Si parla infatti di  malformazioni, deformazioni e distruzioni che possono esser presenti in forma isolata, associate ad altri difetti locali o talora a quadri polimalformativi.

Esse possono interessare:

•          l’intero arto o solo parte di esso;

•          gli arti superiori o inferiori o tutti e quattro gli arti.

Eziologicamente, nonostante in molti casi non si riconosca una causa scatenante, tra le cause conosciute bisogna ricordare:

•          disordini a carico di un singolo gene (9-11),

•          cromosomopatie (5),

•          fattori intrauterini (12),

•          eventi vascolari (3, 13),

•          patologie materne (14), 

•          esposizioni materne (8, 15) a  fattori teratogeni.

L’identificazione della causa alla base del difetto a carico degli arti fetali risulta di fondamentale importanza sia da un punto di vista prognostico che nella valutazione del rischio di ricorrenza per le gravidanze successive. A tal fine è opportuno un approccio multidisciplinare che includa la consulenza dell’ostetrico, del radiologo/ecografista, del genetista clinico, del neonatologo/pediatra e del chirurgo ortopedico pediatrico. In presenza di altri difetti diagnosticati, potranno essere coinvolti anche altri specialisti.

 

 

Approccio sistematico al feto

con anomalie degli arti diagnosticate

in epoca prenatale

 

Step I – Descrizione dell’anomalia mediante terminologia appropriata

L’identificazione di un difetto a carico di uno o più arti fetali all’esame ultrasonografico deve esser seguita da una descrizione accurata che faccia uso di una corretta terminologia (Tab. 1). A tal riguardo, Stoll e coll. (16)  pubblicarono nella guida EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) una classificazione e descrizione dei difetti a carico dell’arto. Questo schema di classificazione si basa su un approccio descrittivo piuttosto che eziologico, sebbene una condizione specifica possa rientrare in più di una categoria.

Al fine di effettuare una accurata classificazione su base patogenetica, l’operatore dovrebbe attenersi scrupolosamente alla definizione di malformazione, deformazione e distruzione (Tab. 2), poiché ciò ha importanza al fine di determinare l’eziologia, la prognosi e il rischio di ricorrenza.

 

Step II – Presenza di altre anomalie e definizione della natura dell’anomalia stessa

La presenza di una condizione patologica a carico degli arti fetali, qualora si associ ad altre anomalie, in gran parte dei casi è da associare a:

•          cromosomopatie;

•          disordini a carico di un singolo gene;

•          esposizione ad agenti teratogeni;

•          condizioni multifattoriali o danno vascolare (meno frequentemente).

È importante ricordare che non tutte le anomalie fetali sono individuabili in epoca prenatale mediante l’esame ecografico e quindi, soprattutto se isolato, tale difetto potrebbe esser diagnosticato solo dopo la nascita nel quadro di un disordine polimalformativo.

Un’ accurata anamnesi familiare, che metta in evidenza una particolare anomalia, può essere d’ausilio all’ecografista per  individuare rilievi poco comuni ma importanti. Ad esempio, calcificazioni dell’epifisi è molto difficile che possano esser individuate nel corso di un esame ultrasonografico standard ma, laddove ve ne sia l’indicazione, queste sono visibili se ricercate specificamente.

Successivamente, l’operatore dovrebbe tentare di definire la natura dell’anomalia dell’arto attenendosi ai seguenti quadri patologici:

•          Displasia: un anormale organizzazione cellulare di un organo o tessuto.

•          Sequenza: un pattern di anomalie multiple che deriva da una anomalia, presunta in precedenza o conosciuta, singola, o da un fattore meccanico.

•          Sindrome: un pattern riconosciuto di malformazioni indipendenti dallo sviluppo che hanno una sola eziologia.

•          Associazione: sviluppo multiplo e concorrenziale di malformazioni indipendenti, la cui eziologia (singola o multipla) è sconosciuta. Questa include l’associazione VACTERL: difetti vertebrali, atresia anale, anomalie cardiache, fistola T-E, atresia esofagea, displasia renale e anomalie arto/radiali.

 

Step III – raccolta anamnestica di informazioni inerenti la gravidanza

Essa dovrebbe includere informazioni riguardanti condizioni patologiche a carico della gestante quali: diabete mellito, ipercoagulabilità, Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e altre malattie autoimmuni, distrofia miotonica, ipertensione ed esposizione ad agenti teratogeni (farmaci, infezioni, alcool e fumo di sigarette).

 

Step IV – anamnesi familiare

È importante raccogliere informazioni sulle ultime tre generazioni includendo dati riguardanti una familiarità per:

•          anomalie congenite dell’arto o di altra natura,

•          aborti ricorrenti,

•          morti alla nascita,

•          ritardo mentale,

•          malattie ereditarie,

•          consanguineità.

 

Step V – diagnosi differenziale

L’esistenza di un anomalia a carico dell’arto può essere un rilievo assolutamente casuale, nel corso di un routinario esame ultrasonografico, oppure essere il risultato di un esame ecografico mirato in seguito al riscontro di un quadro sospetto (ritardo di crescita, brevità delle ossa lunghe suggestive di displasia scheletrica o altre anomalie fetali maggiori).

In questi casi, il riscontro di un difetto dell’arto può aiutare nella diagnosi differenziale ed indirizzare verso indagini addizionali. In tal senso, talune anomalie a carico dell’arto possono indirizzare verso una diagnosi specifica: clenched hands (pugno serrato con sovrapposizione del 3° dito da parte del 2°, 4° e 5°) nella trisomia 18 ed in altre anomalie neurologiche; pollici caratteristicamente abdotti (“pollice da autostoppista”) nella displasia distrofica; tibia e femore curvi nella displasia camptomelica; agenesia sacrale e femori assenti o ipoplasici nei feti con embriopatia diabetica.

L’individuazione di un difetto a carico di un arto fetale è opportuno che sia investigato successivamente da un centro di III livello dove si ha una maggiore esperienza nella diagnosi prenatale delle anomalie fetali. In tali strutture, inoltre, è possibile effettuare un approccio multidisciplinare che includa la consulenza di diverse specialità quali: un genetista medico, un perinatologo, un neonatologo e un patologo fetale (se la gravidanza verrà interrotta).

Eziologicamente, le anomalie dell’arto fetale, come altre anomalie, possono essere classificate in 4 gruppi:

•          Cromosomopatie (Tab. 3);

•          Singoli disordini genici;

•          Multifattoriali;

•          Malattie materne/esposizione ad agenti teratogeni.

 

 

Quadri patologici associati agli arti fetali

 

Malformazione-deformazione

 

Anomalie posizionali

Le anomalie posizionali possono essere classificate come una deformazione o una malformazione. In tal modo il riscontro ecografico di un piede torto può risultare da un oligoidramnios o un setto uterino oppure da un’anomalia nella formazione dei piedi.

Le anomalie posizionali individuate all’esame ecografico fetale includono la clinodattilia, la camptodattilia, le clenched hands e il piede torto. Quasi tutte queste condizioni presentano una eredità multifattoriale.

 

Clinodattilia

La clinodattilia (Fig. 1) è la curvatura permanente (laterale o mediale) di una o più dita delle mani o dei piedi. Qualora si manifesti a carico delle estremità inferiori, la clinodattilia è di difficile individuazione all’esame ecografico fetale; più comune è la sua individuazione quando va ad interessare le estremità superiori. In quest’ultimo caso può essere interessato qualsiasi dito delle mani, anche se è individuabile, più comunemente, al 5° dito. Alla base di tale deformazione vi è un’ipoplasia asimmetrica della falange media con la parte mediale più corta di quella laterale, con un angolazione radiale della falange distale. In molti casi, la clinodattilia è un disordine isolato e presenta un’eredità autosomica dominante con penetranza incompleta (17). Epidemiologicamente, la clinodattilia si riscontra nel 18% della popolazione normale e nel 60% dei neonati con sindrome di Down (18).

 

Piede torto congenito

È una deformazione caratterizzata da un piede fisso, varo-addotto-supinato. Vi è una sublussazione dell’articolazione talo-calcaneo-navicolare, con un iposviluppo dei tessuti soffici sul lato mediale del piede e frequentemente del polpaccio e muscoli peroneali (19). Il risultato di tali anomalie è la rotazione verso l’interno del piede. È  uno dei difetti congeniti più comuni e può esser diagnosticato già intorno alle 13 settimane di gestazione con sonda transvaginale (20, 21) e a 16 settimane con sonda transaddominale (22). In un terzo dei casi si tratta di un disordine isolato, ma nella maggioranza dei casi risulta associato ad altre anomalie quali, ad esempio, quelle a carico del SNC,  la più comune delle quali è il difetto del tubo neurale.

Vista la possibile associazione piede torto congenito-cromosomopatia, sarebbe opportuno effettuare un esame del cariotipo fetale, tenendo conto che in gran parte dei casi il piede torto congenito non si presenta in forma isolata (23-26).

• Clenched Hand

È una deformazione caratterizzata da mano serrata e dalla sovrapposizione del 2° e 5° dito della mano rispetto al 3° e 4° con pollice in adduzione. Quando riscontrato all’esame ecografico, è opportuno prestar attenzione se si tratta di un rilievo temporaneo o costante. Qualora sia costante è possibile che ci si trovi di fronte ad una cromosomopatia (in particolare la trisomia 18) o alla FADS (Fetal Akinesia Deformation Sequence).

Entrambe le condizioni si associano a prognosi infausta (27, 28).

• Camptodattilia

Si tratta di una deformità in contrazione permanente delle articolazioni interfalangee, in particolar modo quelle prossimali.

La camptodattilia può esser associata a cromosomopatie, in particolare quando risultano colpite più dita (trisomia 18 e 13), oppure a condizioni ereditarie quali la sindrome Tel-Hashomer camptodattilia (29). In molti casi è parte di una condizione associata con artrogriposi multipla congenita, o di una varietà di condizioni ereditarie quali la sindrome di Larsen (autosomica recessiva o dominante) (30) e la displasia geleofisica (autosomica recessiva) (31).

 

Malformazione-distruzione

 

• Anomalie di lunghezza e grandezza

Questa categoria include anomalie che coinvolgono la lunghezza e la grandezza.

Tra le anomalie di grandezza si deve ricordare la macrodattilia, caratterizzata da gigantismo localizzato dei raggi digitali. Essa, talora, risulta associata a condizioni quali la sindrome di Proteus, di difficile individuazione in epoca prenatale.

Le anomalie di lunghezza, invece, si riscontrano in diverse displasie scheletriche e possono essere:

•          rizomeliche (femori o omeri corti),

•          mesomeliche (avambracci o gambe corte),

•          acromeliche (coinvolgono mani o piedi).

Queste anomalie possono essere causate da un evento distruttivo, come nella sequenza della banda amniotica, o da una malformazione (ad esempio da teratogenicità da talidomide).

 

• Focomelia

Si tratta di un disordine caratterizzato da assenza di braccio/avambraccio e cosce/gambe. Le mani/piedi possono essere normali o anormali. Si tratta di una condizione isolata o talora associata a disordini che interessano un singolo gene come nella sindrome di Robert, sindrome TAR (trombocitopenia, assenza del radio), sindrome di Grebe o a fattori teratogeni come la talidomide.

 

• Mano torta

Si tratta di una deformità in torsione della mano che può esser classificata in due categorie: con deviazione radiale e ulnare. Entrambe le condizioni, infatti, si associano ad anomalie del raggio radiale e ulnare, rispettivamente (32, 34).

La mano torta radiale può essere conseguente ad ipoplasia, aplasia del radio e/o del raggio radiale. È la varietà più comunemente individuata in epoca prenatale ed in molti casi associata ad altre anomalie, molte delle quali ereditarie.

La mano torta ulnare è, invece, secondaria ad aplasia del raggio ulnare. Si tratta di un disordine raro, solitamente non sindromico, sebbene talora possa esser riscontrato in associazione con condizioni quali la sindrome di Larsen o sindrome TAU (trombocitopenia e assenza dell’ulna con ritardo mentale e dismorfismo facciale) (35).

Differenziare in epoca prenatale le due forme è difficile anche perché, in molti casi, la mano torta ulnare si associa con un difetto del raggio radiale.

 

• Anomalie del pollice

Si tratta di un gruppo di disordini che, in epoca prenatale, possono essere caratterizzati da: ipoplasia del pollice, pollice trifalangeo, pollice largo e pollice da “autostoppista”.

Le anomalie del pollice possono essere isolate oppure, nella maggioranza dei casi, associate ad altre anomalie d’organo o di arto. La deformazione, estremamente rara, del pollice da “autostoppista” (Fig. 3) è caratterizzata da un’impianto più prossimale del pollice, orientato perpendicolarmente all’asse maggiore della mano (32, 36, 37).

Questa costante malposizione è suggestiva di displasia distrofica, una rara displasia scheletrica con eredità autosomica recessiva (32, 36, 37).

 

• Polidattilia

È un disordine individuabile frequentemente, mediante l’ausilio dell’ultrasonografia, in epoca prenatale. È caratterizzata dalla presenza di dita soprannumerarie a carico delle estremità superiori o inferiori. Le dita soprannumerarie, variabili nella loro maturità di sviluppo, possono apparire sul lato radiale (polidattilia pre-assiale) (Fig. 4) o su quello ulnare (polidattilia post-assiale) (Fig. 5).

L’incidenza della polidattilia è di 1/700 gravidanze (38)  con una prevalenza della forma post-assiale rispetto a quella pre-assiale, soprattutto tra gli africani.

La polidattilia post-assiale può essere un rilievo isolato, di solito con una eredità autosomica dominante, con penetranza incompleta, o essere parte di un processo polimalformativo.

La polidattilia pre-assiale, condizione altamente variabile dal pollice largo alla duplicazione del pollice, può, anch’essa, esser isolata (autosomica dominante) o parte di una sindrome. Mutazioni dei geni regolatori che colpiscono il pathway SHH (40)  sono state riportate in alcune famiglie con polidattilia pre-assiale isolata.

 

• Difetto trasversale terminale

Generalmente, i difetti trasversali terminali sono più comuni negli arti superiori che in quelli inferiori; essi possono essere isolati o riscontrati nell’ambito di un processo polimalformativo. Si pensa che tale condizione risulti da un danno vascolare ed associato con difetti della coagulazione quali le condizioni che causano ipossiemia fetale, come la alfa-talassemia in stato di omozigosi (41) o dopo prelievo di villi coriali (42). In molti casi tale difetto è secondario ad una sequenza da banda amniotica, causata da una precoce rottura dell’amnios e da formazione di bande fibrose che possono intrappolare, costringere e distruggere le parti fetali.

Tale difetto può presentarsi con modalità differenti: da un semplice incavo ad una costrizione ad anello, amputazione di parte di un dito fino ad un intero dito, o malformazioni severe quali sindattilia, pterigium e fenomeni distruttivi craniofacciali o toraco-addominali. Le distruzioni causate da bande amniotiche sono caratteristicamente asimmetriche ed individuabili ecograficamente. La diagnosi differenziale di questa condizione include la sindrome di Adams-Oliver (aplasia cutis congenita, difetti riduttivi degli arti) (43) con una modalità di ereditarietà autosomica dominante.

 

• Ectrodattilia

Si tratta di una malformazione in cui vi è riduzione numerica di uno o più raggi digitali che può limitarsi alle falangi o estendersi alle ossa del metacarpo e del carpo. Nel caso in cui vi sia la mancanza dei segmenti scheletrici centrali e il 2° e 5° dito residui sono arcuati e convergenti tra loro come le “chele d’aragosta” si parla di mano/piede bifido (Fig. 6).

Il meccanismo patogenetico principale è più probabilmente un fallimento della cresta ectodermica mediana apicale nello sviluppo dell’abbozzo dell’arto (44).

L’ectrodattilia può esistere come deformità isolata o associata a quadri malformativi complessi quali la sindrome EEC (ectrodattilia, displasia ectodermica, labiopalatoschisi) e sindattilia, assenza o ipoplasia delle falangi residue. La severità della malformazione è variabile, e l’eredità può essere autosomica recessiva, autosomica dominante o X-linked (45).

• Sindattilia

La sindattilia (Fig. 7) è una condizione caratterizzata dalla fusione parziale o totale di due o più dita. È la malformazione della mano più frequente, con un incidenza di 1/2.000-3.000 nati vivi (46, 47). Essa deriva dalla mancata separazione delle dita in appendici individuali, che di solito si determina intorno alla 6°-7° settimana post-concezionale.

La sindattilia è bilaterale in un terzo dei casi, con netta prevalenza delle forme simmetriche rispetto a quelle asimmetriche; può essere limitata alle sole parti molli (sindattilia cutanea) o interessare anche lo scheletro (sindattilia ossea). Nelle forme cutanee lievi (sindattilia membranosa) le dita sono parzialmente fuse tra loro mantenendo comunque nella norma conformazione e mobilità, tranne nell’abduzione dei raggi interessati. Nelle forme gravi le dita sono unite dalla base alle loro estremità (sindattilia serrata).

 La sindattilia può presentarsi come manifestazione isolata,  associata con altre anomalie congenite della mano (polidattilia, oligodattilia, brachidattilia) o essere l’espressione locale di sindromi malformative generalizzate tra cui le sindromi di Poland, Apert, Fraser e Holt-Oram. La diagnosi è più semplice quando la sindattilia è completa e complessa poiché si associa con modificazioni ossee nella forma e risulta in movimenti sincroni delle dita colpite. In casi di deformità della mano “a manopola”, vista nella sindrome di Apert, le dita di mani e piedi non possono esser viste individualmente, rendendo la diagnosi prenatale più agevole (48).

 

 

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